Qualifica e Convalida: l’essenziale è invisibile agli occhi (non dell’ispettore!)

 

di Tiziano De Giorgi 

«In God we trust. All others must bring data» (W. Edwards Deming)

Nel mondo farmaceutico, con la parola Convalida o Qualifica (in inglese rispettivamente Validation e Qualification) si identifica una qualsiasi attività che venga svolta con il chiaro obiettivo di fornire una cosiddetta verifica documentata.

In particolare, tra gli addetti ai lavori si tende ad usare il termine “Qualifica” relativamente alle verifiche documentate di impianti, sistemi e apparecchiature mentre si usa il termine “Convalida” qualora si vogliano verificare processi, metodi analitici, metodi di pulizia e così via.

Come è facile intuire, il settore farmaceutico è altamente esigente in termini di adempimento alle normative, e i documenti di cui dobbiamo necessariamente tener conto, se vogliamo dare evidenza di conformità agli enti regolatori, sono molteplici.

Uno dei principali documenti è sicuramente l’Annex 15 (ultima revisione del 2015)[1], il quale descrive i principi di qualifica e convalida applicabili a strutture, attrezzature ed in generale a tutto ciò che sia collegato con il processo di fabbricazione di un prodotto farmaceutico.

L’Annex 15 fa parte del Volume 4 delle cGMP europee, linee guida estremamente importanti utilizzate non solo dai paesi europei produttori ma obbligatoriamente rispettate anche dai paesi che intendono esportare farmaci di produzione propria in Europa.

Altri documenti relativi alle attività di Qualifica e Convalida sono i seguenti:

• WHO TRS 937, Annex 4 – Supplementary guidelines on Good Manufacturing Practices – Validation[2]
• PI 006-3: Validation Master Plan – Installation and Operational Qualification – Non-Sterile Process Validation – Cleaning Validation (2007)[3]
• PI 007-6: Recommendation On the Validation of Aseptic Processes (2011)[4]
• FDA: Guidance of Industry – Process Validation: General Principles and Practices (2011)[5]
• EMA: Guideline on process validation for finished products – Information and data to be provided in regulatory submissions (2016)[6]
• ASTM E2500: Standard Guide for Specification, Design and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing System and Equipment (2012)[7]
• ISPE – Baseline Guide Volume 5: Commissioning and Qualification (2^nd – 2019)[8]

È interessante notare come le fonti delle informazioni che dobbiamo avere in mano per poter svolgere bene un lavoro di compliance provengano da diversi livelli: un livello rappresentato dalle autorità regolatorie (per es. EMA, FDA) e un altro livello rappresentato da enti che non sono autorità ma che sono riconosciuti per la loro indubbia autorevolezza scientifica (per es. ISPE, ASTM)

Il flusso di processo rappresentato in figura è estratto dalla guida ASTM E2500-07, presentata nel 2007 da ISPE al Comitato E55 sulla Fabbricazione di Prodotti Farmaceutici e Biofarmaceutici della ASTM. Tale guida risulta di particolare interesse perché ha fornito una sorta di nuovo paradigma.

L’approccio definito nello standard ASTM E2500 evolve il concetto della qualifica di impianti e attrezzature nelle tradizionali fasi DQ-IQ-OQ-PQ in quello più generale di “Verifica” rispetto ai documenti progettuali, proponendo un percorso più essenziale, ispirato a concetti QbD, QRM e “Lead”.

Scopo dello schema raffigurato è quindi quello di sintetizzare i vari step che riscontriamo quando siamo intenti ad affrontare la convalida di un nuovo sistema.

Il primo step riguarda i Requirements.

Qualsiasi azienda farmaceutica che decida di mettere in servizio un sistema, o implementare una singola macchina o intero reparto, deve sicuramente iniziare da quelli che sono i requisiti (in gergo più conosciuti come URS – User Requirements Specification). Ciò vuol dire che l’User (azienda farmaceutica) mette per iscritto esattamente quello di cui necessita. Ad esempio, l’azienda potrebbe richiedere un distillatore che produca acqua di una determinata qualità, con ben determinate caratteristiche (a seconda della farmacopea di riferimento), che quest’acqua venga prodotta tramite specifici processi, stoccata e distribuita in sistemi costruiti con specifici materiali idonei all’uso, ecc.

La stesura dei requisiti non si identifica con la progettazione del sistema ma è un’attività volta a definire e documentare tutti i dati necessari e sufficienti per permettere ad un potenziale fornitore di fornire un determinato sistema.

La domanda, ai più, sorge spontanea: chi definisce la User Requirements Specification?

Nello schema si nota che l’URS è alimentata da quattro blocchi; analizziamoli brevemente.

La conoscenza del prodotto e la conoscenza del processo.

Prodotto, processo e impianto sono tre aspetti strettamente correlati tra loro e, fondamentalmente, sono parte della stessa cosa. Per spiegare ciò che si intende dire, andiamo a rappresentare schematicamente come funziona il ragionamento di un processista farmaceutico.

Conosco un prodotto che metto a punto attraverso particolari metodi di sviluppo, con attributi di qualità ben precisi    Questo prodotto viene ottenuto sicuramente tramite un processo, chimico o biotecnologico, costituito da una determinata sequenza di operazioni      Questo processo ha bisogno di un “posto” che lo ospiti, l’impianto.

Il processista dirà quindi che alcun impianto potrà essere pensato e progettato se non dopo aver acquisito una solida conoscenza del prodotto e del processo.

In sintesi, l’URS di un qualsivoglia sistema produttivo nasce dalla conoscenza, che deve avere necessariamente lo sviluppatore, del prodotto e del processo.

Requisiti regolatori

I requisiti regolatori sono definiti dalle normative che le varie agenzie regolatorie applicano ad un determinato processo industriale.

Il dover essere conformi a particolari requisiti normativi è un qualcosa di davvero caratteristico del mondo farmaceutico e le GMP sono, per i farmaci, disposizioni obbligatorie come definito dal decreto legislativo 219 del 2006 e successive modifiche.

Requisiti di Qualità aziendali

I grandi gruppi industriali spesso sviluppano una propria politica interna che per varie ragioni (strategie di business, tipologia di mercato, difendibilità del brand, ecc.) impone un preciso modo di lavorare a chi sviluppa un nuovo prodotto e/o processo. Spesso le policy possono anche essere più stringenti dei requisiti regolatori, i quali sono considerati il livello “minimo”, a cui successivamente si può aggiungere quanto si vuole in funzione delle disponibilità economiche, del mercato in cui si opera, ecc.

Dopo il primo step di definizione dei requisiti, in cui l’attore protagonista è l’utilizzatore/produttore farmaceutico, il processo passa al secondo step, ovvero, la Progettazione (in inglese Specification and Design).

In questa fase l’attore protagonista è il fornitore della tecnologia, il quale definisce come deve essere progettato il sistema. Questa è una fase documentale, nella quale vengono prodotti disegni, elaborati, calcoli, ecc. Le parole chiave in questo caso sono tre:

• Risk Assessment
• Critical aspects
• Design Qualification (si noti bene come questa è la prima parola collegata al concetto di qualifica)

Questo, come già accennato, ci porta a comprendere come la progettazione si basi in particolar modo sulla conoscenza scientifica e tecnica degli impianti.

Ciò che deve essere considerato sono gli aspetti più critici, ed è buona norma approfondirli con un buon livello di dettaglio, in base alla complessità del sistema.

Senza ombra di dubbio, l’applicazione delle varie tecniche di analisi del rischio per la qualità, o Quality Risk Assessment, può essere estremamente utile per assicurarsi che non ci sfuggano gli aspetti critici durante questa fase, in modo tale che si possa terminare positivamente la prima attività di qualifica in assoluto dell’intero processo: la Design Qualification (DQ).

In parole povere, a conclusione di questa prima fase documentale di progetto, quello che si fa è una “prova del nove”. Ovvero, ci si domanderà se il progetto, almeno ad un livello documentale, sia qualificato o meno.

Se la DQ avrà esito positivo, l’azienda farmaceutica darà il via libera al fornitore per la costruzione del sistema, così come definito e progettato.

Evidentemente solo dopo l’avvenuta costruzione del sistema si potrà procedere con lo step successivo, la Verification.

La fase di Verification comprende tutte quelle verifiche documentate volte a verificare che il sistema sia stato correttamente costruito, installato e che funzioni in conformità alle specifiche prestabilite e alle normative di riferimento. A questa fase appartengono le attività di collaudo, o commissioning, comprensive di FAT (Factory Acceptance Test) e SAT (Site Acceptance Test), e le successive attività di qualifica dell’installazione (IQ), dell’operatività (OQ) e delle performance (PQ).

Conclusa la macrofase di Verifica, si potrà passare all’ultimo step che, in realtà, non costituisce una vera e propria attività in sé ma implica semplicemente che tutti i risultati delle verifiche effettuate vengano analizzati (tramite i report di IQ, OQ e PQ) e che il sistema venga accettato e rilasciato con la conseguente messa in produzione.

Un aspetto fondamentale è che la fase di rilascio non può avvenire se il sistema non è prima approvato dalla Quality Unit, la quale è responsabile della conformità alle cGMP di qualsiasi produzione che avviene in stabilimento.

Tutto il processo descritto finora non deve, in definitiva, prescindere dalla considerazione e implementazione di alcuni principi e metodologie, qui sotto elencati:

Le Good Engineering Practice (GEP) consistono in metodi, procedure e pratiche ingegneristiche comprovate e accettate che forniscono soluzioni appropriate, convenienti e ben documentate per soddisfare le esigenze degli utenti e la conformità normativa.

Il Quality Risk Management (QRM) è una metodologia che si avvale di varie tecniche che consentono di “passare al setaccio” i sistemi progettati, individuando, analizzando e valutando i potenziali rischi per la qualità del prodotto.

La Design Review sottintende alla possibilità che la progettazione del sistema possa essere aggiornata, rivista, modificata anche in corso d’opera.

Il Change Management è un importante concetto che ispira il mondo farmaceutico. Esso presuppone che ogni volta che un sistema approvato e rilasciato per costruzione venga modificato, è necessario tracciare queste modifiche per fare in modo che nulla sfugga.

In sintesi, le modifiche di qualsiasi sistema farmaceutico sono permesse ma devono essere documentate e tracciate, in particolare modo se il sistema è critico.

 

[1] https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/2015-10_annex15_0.pdf

[2] https://pbe-expert.com/wp-content/uploads/2018/04/WHO_TRS937_ANNEX4_VALIDATION.pdf

[3] https://picscheme.org/docview/3447

[4] https://picscheme.org/docview/3446

[5] https://www.fda.gov/files/drugs/published/Process-Validation–General-Principles-and-Practices.pdf

[6] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-process-validation-finished-products-information-data-be-provided-regulatory-submissions_en.pdf

[7] https://www.astm.org/e2500-07.html

[8] https://guidance-docs.ispe.org/17ofhtd